带你认识溶瘤病毒,从外行到行家

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癌症的治疗是目前人类医疗面对的巨大难题，对于晚期肿瘤，现在尚未出现较好的治疗方法。近年来，基因工程技术出现了很多突破性进展，这为肿瘤的治疗提供了新的可能，同时也为新型溶瘤病毒的开发提供了新的思路。

基于溶瘤病毒具有多重机制的优势，以及与免疫疗法联合的重大机遇，近年来多家大型制药公司布局溶瘤病毒产品，也受到资本青睐，投资一片火热，一些典型的投融资情况如下表。

表1溶瘤病毒领域典型投融资情况

（信息来源：开心生活团队依据公开资料整理）另外，还有多家布局溶瘤病毒品种的生物技术公司登陆二级市场，年7月，Replimune于纳斯达克IPO，目前市值15.7亿美元。年6月溶瘤生物科技公司OncolyticsBiotech在美国纳斯达克上市。年，拥有临床前溶瘤病毒品种牛痘病毒TVP11的东曜药业赴港上市。00年，专注于溶瘤病毒疗法的开发和改造的生物技术公司Oncorus在纳斯达克上市，目前市值为4.0亿美元。

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发展历程与机制研究

溶瘤病毒疗法的发展从早期发现到相关技术的逐渐成熟，最后到成熟产品的上市历经百年。在19世纪末期，病毒及其在传染病中的作用被发现。在此期间报道了患有已知病毒病原体传染病的患者体内有癌症消退的现象，这种消退现象引发了首次尝试采用病毒用于肿瘤治疗。~s，大量野生型病毒治疗肿瘤的临床试验开始开展。由于无法有效控制病毒的病原性，病毒溶瘤效应很快就被免疫反应所抑制，疗效不能持续。0世纪中期，细胞培养技术的迅速发展，使得病毒的繁殖和纯化、表征成为可能，病毒疗法得以发展。在随后的几十年中，许多病毒疗法临床试验采用肝炎病毒、西尼罗河病毒（黄病毒）、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、疱疹病毒、痘苗病毒、腺病毒等进行[1]。伴随基因工程技术的出现，产生了基因改造后的减毒及高选择性的病毒，溶瘤病毒在特异性、溶瘤效果及安全性等方面都有了显著进步。年基因改造的腺病毒ONYX-进入I期临床试验。至此，溶瘤病毒的作用机制已经被科学揭示和验证，其基本原理为病毒在癌细胞中进行选择性复制，造成肿瘤细胞的裂解，并刺激机体产生特异性肿瘤免疫反应，同时不会对正常组织细胞造成伤害，既而起到特异性杀伤恶性肿瘤细胞的作用[-3]，如下图所示。图1溶瘤病毒作用机制[4]溶瘤病毒的治疗效果由直接裂解肿瘤细胞和间接激活抗肿瘤免疫应答共同决定。溶瘤病毒感染肿瘤细胞后，肿瘤细胞激活由内质网（ER）应激和遗传毒性应激组成的抗病毒反应，继而导致活性氧（ROS）上调，同时产生抗病毒细胞因子。被感染的肿瘤细胞释放ROS和I型干扰素（IFNs）等细胞因子，并刺激免疫细胞（抗原呈递细胞，CD8+T细胞和NK细胞）。随后，溶瘤病毒引起溶瘤，释放后代病毒、病原相关分子模式（PAMPs）、损伤相关分子模式（DAMPs）和包括肿瘤新生抗原的肿瘤相关抗原（TAAs）。后代病毒的释放进一步扩散感染周围肿瘤细胞。PAMPs和DAMPs被Toll样受体（TLR）等活化受体识别进一步刺激免疫系统。在免疫刺激环境中，TAAs/肿瘤新生抗原与主要组织相容性复合体（MHC）结合，并表达到细胞表面。最终导致针对病毒感染肿瘤细胞的免疫应答，以及针对具有TAAs/肿瘤新生抗原的未感染肿瘤细胞的从头免疫应答[4]。从使用的病毒株类型看，溶瘤病毒所采用的病毒株一般可分为天然病毒株和基因改造病毒株类。天然病毒株可在癌细胞中优先进行自然复制，并且对人类无致病性，包括自主细小病毒、粘液瘤病毒（痘病毒）、新城疫病毒、呼肠孤病毒（Reovirus）和塞内卡谷病毒[5]。基因改造病毒株可对于肿瘤细胞产生特异杀伤能力，目前常用的病毒株包括痘病毒，腺病毒，麻疹病毒和单纯疱疹病毒等[6]。天然溶瘤病毒的可控性差，对于肿瘤细胞的杀伤能力有限，且容易激活宿主免疫系统而被清除掉，所以在应用上具有一定的局限性。而经过人为基因改造的溶瘤病毒可减弱病毒致病性，增强免疫原性等。通过将外源治疗性基因插入溶瘤病毒基因组中，使其在肿瘤局部高表达，可避免病毒引起的全身性免疫应答反应的发生、延长病毒作用的时间、增强病毒杀伤力。年，重组人5型腺病毒注射液（安柯瑞?）在中国获批上市；年10月，FDA批准T-vec（Imlygic?），即携带人粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的重组单纯疱疹病毒上市，年T-vec又分别在欧洲和加拿大获批上市，标志着溶瘤病毒技术的成熟和对溶瘤病毒治疗癌症的正式认可。

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市场前景

全球市场

根据PersistenceMarketResearch报告[7]，到年底，全球溶瘤病毒免疫疗法的市场规模将达到万美元，预计到09年溶瘤病毒免疫疗法将达到.1亿美元，复合增长率为1%，具体预测数据如下。图溶瘤病毒全球市场规模预测[7]

国内市场

目前国内上市的溶瘤病毒药物仅上海三维生物的安柯瑞?一款，适应症是常规放疗或放疗加化疗治疗无效晚期鼻咽癌，并与化疗联合使用。根据公司

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